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突破耐药性，HER3-DXd改善EGFR突变NSCLC患者的生计结局。

肺癌是现时大家第一大癌症，大家每年约有250万新发病例和180万东说念主失掉，其中（NSCLC）约占所有这个词肺癌的80%-85% [1] 。跟着科学本事不休发展，抗体偶联药物（ADC）因其特有的作用机制引颈NSCLC诊治规模干预新期间。德曲妥珠单抗（DS-8201，T-DXd）在NSCLC诊治规模当先获批，但现在尚未有靶向HER3的药物被批准用于临床。频年来，HER3-DXd在NSCLC诊治规模崭露头角，有望为EGFR-TKI耐药的NSCLC患者带来新突破。值此机会，医学界肿瘤频说念特邀中山大学从属第一病院唐可京教师共享HER3-DXd的研发之路并解读辩论进展。

巨匠简介

唐可京

中山大学从属第一病院

呼吸与危重症医学科副主任、药学部主任/党总支部通知、感染性疾病科主任

医学博士，主任大夫，博士生导师，博士后合营导师

中山一院肺癌MDT首席巨匠，Ⅲ期肺癌多学科调处范例化诊疗中心、肺癌诊疗一体化中心、免疫诊治不良反映MDT团队认真东说念主

好意思国范德堡 (Vanderbilt) 大学医学中心造访学者

好意思国德州大学西南医学中心 (UTSW) Harold C. Simmons轮廓癌症中心造访科学家

中国大夫协会呼吸大夫分会 肺癌责任委员会委员

中国肺癌防治定约 免疫诊治委员会常委

中国抗癌协会个案惩处专科委员会 常务委员

中国低级卫生保健基金会胸部肿瘤精确诊治专委会 常务委员

广东省医学会呼吸病学分会 副主任委员

广东省医学会临床药学分会 副主任委员

广东省医学会肺部肿瘤学分会 常务委员

广东省临床磨砺协会（GACT / CTONG）理事

广东省大夫协会临床磨砺专科委员会 副主任委员

广东省大夫协会呼吸科大夫分会 常务委员，感染与重症专科责任组组长

广东省女大夫协会肺癌专科委员会 副主任委员

广东省医疗行业协会肺部肿瘤惩处分会 副主任委员

广东省药学会病院药学专科委员会 副主任委员，等

特有的HER3靶点，展现抗肿瘤诊治后劲

HER3属于EGFR眷属卵白之一，可与HER2和/或EGFR酿成异源二聚体，从而胞内结构域的酪氨酸激酶活性增强，开动不同的卑劣信号通路级联反映，包括PI3K/AKT、MAPK、JAK/STAT和SRC等信号通路，促进细胞分裂、增殖、分化以及血管生成等，导致肿瘤发生、发展和耐药性加多[2]。HER3庸碌抒发于结直肠癌、玄色素瘤、胃癌、宫颈癌、卵巢癌、乳腺癌、肺癌、胰腺癌等实体瘤中。有探讨披露，HER3高抒发与疾病进展和/或不良预后辩论，HER3高抒发患者与HER3阴性患者比拟，失掉风险高1.60倍[3]。

图1. HER3酿成异源二聚体激活卑劣信号通路

EGFR突变是NSCLC最常见的驱动基因之一，其中最常见的突变类型包括19外显子缺成仇21外显子 L858R突变 [4] 。三代EGFR-TKI已成为EGFR突变NSCLC一线模范诊治。疾病进展后，现在尚无获批的靶向药物，大部分患者采选含铂化疗（PBC）加减抗血管生成药物决议。然而疾病再次进展后，诊治采选极度有限，真确寰球数据披露，三线诊治的PFS仅为3.3个月，OS为8.6个月 [5] 。

在83%的原发性NSCLC肿瘤中不雅察到HER3抒发，包括EGFR突变的肿瘤 [6] 。有探讨披露，在NSCLC中，HER3抒发与晚期疾病、滚动时期裁汰和生计率编造辩论，况且HER3高抒发也与EGFR-TKIs耐药辩论 [7] 。临床前探讨标明，EGFR-TKI违背的异种移植小鼠模子中，HER3膜卵白抒发加多 [8] 。因此靶向HER3的药物有望为EGFR-TKI耐药患者带来新的诊治采选。

HER3-DXd凭借创新结构野心和特有作用机制，奠定NSCLC诊治基础

HER3-DXd是由第一三共树立的一款HER3-ADC，是大家首款靶向HER3的新一代ADC，由靶向HER3的全东说念主源单克隆抗体（Patritumab）与优化的拓扑异构酶Ⅰ阻挠剂依喜替康（Exatecan）繁衍物 (DXd) 通过踏实的基于四肽的可裂解聚积子构成。HER3-DXd与肿瘤细胞名义的HER3受体勾通，通过内吞作用干预肿瘤细胞里面后被溶酶体卵白酶裂解并开释载药DXd，随后DXd干预细胞核阐述肿瘤杀伤作用。同期，HER3-DXd还具备以下上风 [9] ：

载药DXd具有强效的抗肿瘤活性，在体外探讨中DXd的活性约为SN38的10倍，而SN38的活性约为伊立替康的100倍。在体外探讨中不雅察到DXd有强效且广谱的抗肿瘤活性，况且有探讨标明DXd对P-gp高抒发（化疗常见的耐药机制）的肿瘤仍然有用 [10,11] 。

DXd在血液中的半衰期较短，有意于HER3-DXd开释载药后的全身毒性限制。

聚积子有着极度高的踏实性，可特异性地被肿瘤抒发的溶酶体卵白酶切割，载药不易在血液中零碎。

聚积子被切割裂解后，具有膜浸透智力的载荷DXd大要杀伤左近肿瘤细胞，阐述“旁不雅者效应” [12] 。

图2. HER3-DXd的要道特征

HER3-DXd冲破三代EGFR-TKI耐药困局，开启EGFR突变NSCLC诊治新篇章

HER3-DXd在经治EGFR突变晚期NSCLC东说念主群中开展了一系列探讨探索，赢得了令东说念主惊喜的收货。

临床前探讨，展现初步疗效

临床前探讨模子示意 [13] ，HER3-DXd（U3-1402）可通过高效的内化作用将细胞毒素载荷径直传递到抒发HER3的肿瘤细胞中，随后在溶酶体中开释其载荷DXd，指引DNA毁伤和细胞凋一火。在体外实际和多种异种移植瘤模子中，HER3-DXd 披袒露了显贵的抗肿瘤活性，况且这种活性是剂量依赖和HER3抒发依赖的。此外，HER3-DXd 在大鼠和山公中进行了安全性评估，披袒露可收受的毒性。这些罢了标明，HER3-DXd 动作一种新式HER3靶向诊治药物，关于抒发HER3的肿瘤具有潜在的诊治价值，况且其安全性和耐受性邃密。

图3. HER3-DXd在异种移植模子中的抗肿瘤活性

初步探索，点火新但愿

U31402-A-U102探讨是一项大稠密中心、剂量递加和剂量膨大的I期临床磨砺，旨在评估HER3-DXd在重度经治EGFR突变NSCLC患者中的疗效与安全性，探讨解懒散表在《Cancer Discovery》及《Annals of Oncology》巨擘期刊上 [14,15] 。探讨共纳入57例既往收受EGFR-TKI±PBC诊治失败的EGFR突变NSCLC患者，收受HER3-DXd 5.6 mg/kg Q3W诊治，其中44例患者既往收受过三代EGFR-TKI+PBC。探讨罢了披露，甩手2022年2月28日，中位随访时期为22.5个月，患者阐发的客不雅缓解率（cORR）为39.2%，其中1例十足缓解（CR）和37例部分缓解（PR）；中位无进展生计期（PFS）为6.4个月，中位缓解执续时期（DOR）为9.6个月。HER3-DXd对既往收受过三代EGFR-TKI+PBC的患者的疗效基本一致，cORR为41.0%，中位PFS为6.4个月，中位DOR为11.2个月。况且在有或无核心神经系统（CNS）滚动的患者中，cORR区分为32%和41%。值得防范的是，有CNS滚动的患者中有1例达到CR。该探讨初步展现了HER3-DXd在多重经治EGFR突变NSCLC患者中有临床真谛真谛和执久的抗肿瘤活性，救济HER3-DXd在第三代EGFR-TKI和PBC进展后EGFR突变的NSCLC中的进一步探讨。。

表1. U31402-A-U102探讨的疗效数据

进一步探索，冲破逆境

基于上述探讨后果，探讨者进一步开展了多中心、就地、盛开标签、II期HERTHENA-Lung01探讨，旨在进一步评估5.6 mg/kg或剂量递加决议在既往EGFR-TKI和PBC经治的佩戴EGFR激活突变晚期NSCLC患者的疗效和安全性。2023年WCLC大会上理论论说了该探讨罢了，并同步发表在《Journal of Clinical Oncology》这一巨擘期刊上 [16,17] 。探讨共纳入225例EGFR-TKI和PBC经治EGFR突变NSCLC患者，其中209例（93%）患者既往收受过三代EGFR-TKI诊治。

图4. HERTHENA-Lung01探讨野心

探讨罢了披露，截止至2023年05月18日，在总东说念主群中，HER3-DXd 5.6 mg/kg组患者阐发的ORR为29.8%（95%CI 23.9-36.2），其中1例CR，66例PR，99例疾病踏实；中位DOR为6.4个月（95%CI 4.9-7.8），疾病限制率（DCR）为73.8%（95%CI 67.5-79.4）；中位PFS为5.5个月（95%CI 5.1-5.9），中位OS为11.9个月（95%CI 11.2-13.1）。在209例收受过第三代EGFR-TKI和PBC诊治的亚组中，ORR也达到29.2%，DCR为72.7%；中位PFS和中位OS区分为5.5个月和11.9个月。

图5. HERTHENA-Lung01探讨的疗效罢了

况且，在30例基线有脑滚动且既往未收受过放疗的患者亚组中不雅察到的颅内ORR为33.3%（95%CI 17.3-52.8），其中有9例患者达到颅内十足缓解，1例达到颅里面分缓解，13例疾病踏实；CNS DOR为8.4个月（95%CI 5.8-9.2）。

图6. HERTHENA-Lung01探讨中脑滚动亚组的疗效罢了

HERTHENA-Lung01探讨证实，HER3-DXd在三代EGFR-TKI和PBC经治的EGFR突变NSCLC患者中发达出具有临床真谛真谛且执久的疗效，况且在脑滚动患者中雷同披袒露颅内活性。这些罢了标明，HER3-DXd有望成为经治EGFR突变NSCLC患者新的诊治采选。

HER3-DXd冲破三代EGFR-TKI耐药困局，开启EGFR突变NSCLC诊治新篇章

HER3-DXd是EGFR突变NSCLC诊治史上的热切突破，为多线经治患者带来了新的但愿，开启了肺癌规模靶向HER3的新征途。除了上述探讨外，现在还有多项探讨正在开展。III期HERTHENA-Lung02探讨旨在评估HER3-DXd对比PBC在既往收受过三代EGFR-TKI诊治期间或诊治杀青后出现疾病进展的EGFR突变局部晚期或滚动性NSCLC患者的疗效 [18] 。最新探讨数据披露HERTHENA-Lung02探讨已达到PFS阳性罢了，期待该探讨圆善罢了的进一步公布。

同期，HER3-DXd在脑滚动患者中也有探讨布局。PARAMETer探讨(NCT05620914)、II期TUXEDO-3探讨(NCT05865990)均探索了HER3-DXd在脑滚动患者中的疗效。

总体而言，EGFR突变NSCLC患者在三代EGFR-TKI诊治失败后，现在的诊治决议疗效有限，而HER3-DXd是此类东说念主群的一种极具出路的诊治轨范。现在有多项探讨均在对三代EGFR-TKI耐药后的诊治采选进行探索，期待更多临床数据的公布，为更多患者带来篡改生计结局和生活质料的诊治采选。

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参考文件：

[1]Bray F, Laversanne M, Sung H, et al. Global cancer statistics 2022: GLOBOCAN estimates of incidence and mortality worldwide for 36 cancers in 185 countries. CA Cancer J Clin. 2024 Apr 4.

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